Научная платформа

Отличительной особенностью большинства опухолевых клеток является изменение транскрипционной программы, вызванное аномальной активностью ряда транскрипционных факторов. Показано, что генетические манипуляции над некоторыми из этих транскрипционных факторов (Myc, p53, HSF1 и др.) имеют значительный противоопухолевый эффект в мышах при минимальных или вовсе отсутствующих нежелательных последствиях (1,2). Тем не менее, взаимодействие транскрипционных факторов с ДНК является комплексным процессом, что оставляет разработку малых соединений, мишенями которых служили бы транскрипционные факторы, неразрешенной задачей. Кроме того, многие транскрипционные факторы функционально избыточны и подавление активности одного из них может привести к компенсаторной активации другого. Таким образом, одновременное воздействие сразу на несколько транскрипционных факторов, ассоциированных с опухолевым развитием, представляется многообещающей, но до сих пор неосуществленной стратегией лечения. 

 

Исходя из предположения о наличии ранее неизвестных способов лекарственным путем воздействовать одновременно на несколько связанных с опухолями транскрипционных факторов, мы разработали подход к скринированию малых молекул с целью выявления таких соединений, которые могли бы одновременно активировать в клетках опухолевый супрессор р53 и подавлять способствующий выживанию про-раковый транскрипционный фактор NF-kB, изменив, таким образом, работу двух ключевых мишеней противоопухолевой терапии в нужном направлении (3,4). Обнаруженные соединения были названы «Кураксинами». Кураксины продемонстрировали замечательную противоопухолевую активность на широком спектре доклинических моделей (5).

 

Исследование механизмов действия кураксинов выявило, что они связываются с ДНК, не вызывая при этом ее повреждения, но изменяя топологию двойной спирали (5). Возникающие как следствие изменения в структуре хроматина приводят к заякореванию и функциональной инактивации хроматин-ремоделирующего комплекса  FACT (Facilitates Chromatin Transcription = Облегчает Транскрипцию Хроматина) (5), гистонового шеперона, контролирующего сборку и стабилизацию нуклеосом в эмбриональных стволовых клетках и в раковых клетках (6, 7).  FACT способствует работе нескольких транскрипционных факторов, вовлеченных в программы эмбрионального развития и ответа на стресс, активность именно этих транскрипционных факторов чаще всего нарушается при раке (7). Закрепление комплекса FACT в хроматине, модифицированном кураксинами, блокирует активность FACT-зависимых транскрипционных факторов. Кроме того, такое удержание FACT в хроматине ведет к активации р53 через фосфорилирование по Серину 392 казеин киназой 2 (СК2) (5). Таким образом, воздействие на  FACT  вызывает одновременное подавление деятельности нескольких про-опухолевых транскрипционных факторов (NF-kB, Myc, HSF1, HIF1) и активацию противоопухолевого транскрипционного фактора р53 (5,8). Мы обнаружили, что FACT необходим для выживания раковых клеток, в том числе для лейкозных стволовых клеток и стволовых клеток эпителиальных опухолей, но его наличие не принципиально для нормальных клеток, включая кроветворные стволовые клетки (7,9). Согласно всем полученным данным, Кураксины представляют собой новое семейство противоопухолевых малых молекул. Более того, механизм их действия выявил новую молекулярную мишень для противоопухолевой терапии – комплекс  FACT (7).

 

В настоящее время два соединения семейства Кураксинов, CBL0102 и CBL0137, проходят клинические испытания. CBL0102 идентичен по структуре давно известному противомалярийному лекарству, квинакрину, широко применявшемуся в лечении и профилактике малярии перед Второй Мировой Войной (10). Тот факт, что через подавление активности комплекса FACT квинакрин - CBL0102 является мощным активатором р53 и ингибитором NF-kB, указал на целесообразность проверки его противоопухолевых свойств. Мы показали, что CBL0102 токсичен для разнообразных типов раковых клеток in vitro и на некоторых мышиных моделях опухолей (11, 12). При этом, своеобразное биораспределение CBL0102 in vivo с максимальным уровнем накопления в печени и коже позволило определить опухоли (первичные и метастатические), локализованные в печени и коже, как наиболее перспективные клинические мишени препарата. 

 

CBL0137 - это новое фармакологически оптимизированное соединение с запатентованной структурой. Оно равномернее распределяется по тканям органов in vivo, проникает через гемато-энцефалический барьер, а также показало мощный противоопухолевый эффект на многочисленных доклинических моделях опухолей как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартными методами химиотерапии или новыми таргетными препаратами (5, 9, 13).

 

1.Soucek, L., Whitfield, J., Martins, C. P., Finch, A. J., Murphy, D. J., Sodir, N. M., Karnezis, A. N., Swigart, L. B., Nasi, S., and Evan, G. I. (2008) Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature 455, 679-683

 

2.Dai, C., Whitesell, L., Rogers, A. B., and Lindquist, S. (2007) Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 130, 1005-1018

 

3.Ben-Neriah, Y., and Karin, M. (2011) Inflammation meets cancer, with NF-kappaB as the matchmaker. Nat Immunol 12, 715-723

 

4.Gudkov, A. V., Gurova, K. V., and Komarova, E. A. (2011) Inflammation and p53: A Tale of Two Stresses. Genes Cancer 2, 503-516

 

5.Gasparian, A. V., Burkhart, C. A., Purmal, A. A., Brodsky, L., Pal, M., Saranadasa, M., Bosykh, D. A., Commane, M., Guryanova, O. A., Pal, S., Safina, A., Sviridov, S., Koman, I. E., Veith, J., Komar, A. A., Gudkov, A. V., and Gurova, K. V. (2011) Curaxins: Anticancer Compounds That Simultaneously Suppress NF-{kappa}B and Activate p53 by Targeting FACT. Sci Transl Med 3, 95ra74

 

6.Garcia, H., Fleyshman, D., Kolesnikova, K., Safina, A., Commane, M., Paszkiewicz, G., Omelian, A., Morrison, C., and Gurova, K. V. (2011) Expression of Facilitates Chromatin Transcription complex in mammalian tissues suggests FACT role in maintaining of undifferentiated state of cells. Oncotarget 2, 783-796

 

7.Garcia, H., Miecznikowski, J. C., Safina, A., Commane, M., Ruusulehto, A., Kilpinen, S., Leach, R. W., Attwood, K., Li, Y., Degan, S., Omilian, A. R., Guryanova, O., Papantonopoulou, O., Wang, J., Buck, M., Liu, S., Morrison, C., and Gurova, K. V. (2013) Facilitates chromatin transcription complex is an "accelerator" of tumor transformation and potential marker and target of aggressive cancers. Cell reports 4, 159-173

 

8.Neznanov, N., Gorbachev, A. V., Neznanova, L., Komarov, A. P., Gurova, K. V., Gasparian, A. V., Banerjee, A. K., Almasan, A., Fairchild, R. L., and Gudkov, A. V. (2009) Anti-malaria drug blocks proteotoxic stress response: anti-cancer implications. Cell Cycle 8, 3960-3970

 

9.Burkhart, C., Fleyshman, D., Kohrn, R., Commane, M., Garrigan, J., Kurbatov, V., Toshkov, I., Ramachandran, R., Martello, L., and Gurova, K. V. (2014) Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Oncotarget 5, 11038-11053

 

10.Gurova, K. (2009) New hopes from old drugs: revisiting DNA-binding small molecules as anticancer agents. Future Oncol 5, 1685-1704

 

11.Gurova, K. V., Hill, J. E., Guo, C., Prokvolit, A., Burdelya, L. G., Samoylova, E., Khodyakova, A. V., Ganapathi, R., Ganapathi, M., Tararova, N. D., Bosykh, D., Lvovskiy, D., Webb, T. R., Stark, G. R., and Gudkov, A. V. (2005) Small molecules that reactivate p53 in renal cell carcinoma reveal a NF-kappaB-dependent mechanism of p53 suppression in tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 17448-17453

 

12.Dermawan, J. K., Gurova, K., Pink, J., Dowlati, A., De, S., Narla, G., Sharma, N., and Stark, G. R. (2014) Quinacrine overcomes resistance to erlotinib by inhibiting FACT, NF-kappaB, and cell-cycle progression in non-small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 13, 2203-2214

 

13.Koman, I. E., Commane, M., Paszkiewicz, G., Hoonjan, B., Pal, S., Safina, A., Toshkov, I., Purmal, A. A., Wang, D., Liu, S., Morrison, C., Gudkov, A. V., and Gurova, K. V. (2012) Targeting FACT Complex Suppresses Mammary Tumorigenesis in Her2/neu Transgenic Mice. Cancer Prev Res (Phila) 5, 1025-1035

You are here:   HomeНаучная платформа